姜黄素调控抗肿瘤相关细胞转录因子及信号转导通路的研究进展

导读： 姜黄素是姜黄根茎提取活性成分，具有抗炎、抗凝、抗氧化，降血脂和抗肿瘤特性。近年来姜黄素的抗肿瘤作用逐渐成为研究热点之一。姜黄素可抑制在肿瘤的发生和发展中起着关键作用的细胞核转录因子-κB（NF-κB）和STAT蛋白抑制因子3（STAT3）信号通路。同时，对蛋白转录因子SP-1和管家基因表达的抑制作用可防止肿瘤的形成，迁移和侵袭。最近研究还发现，内质网应激和自噬在细胞凋亡过程中发挥作用，而抑制自噬可增加姜黄素及类似物介导的内质网应激，从而进一步诱导细胞凋亡。

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赵经文 . 姜黄素调控抗肿瘤相关细胞转录因子及信号转导通路的研究进展[J]. 天津中医药大学学报, 2016, 35(5): 351-355.

ZHAO Jing-wen . Advances on the research of curcumin on the regulation of transcription factors and signal pathways for anti tumor treatment[J]. Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medidine, 2016, 35(5): 351-355.

姜黄素调控抗肿瘤相关细胞转录因子及信号转导通路的研究进展

赵经文

姜黄素是从姜科植物Curcuma longaplant的根茎提取的黄色物质，属于多酚家族，是姜黄的活性成分之一。姜黄中主要含有3种成分，姜黄素、去甲氧基姜黄素和二去甲氧基姜黄素，其中姜黄素约占2%~5%，被公认为是姜黄中的最有效和最丰富的成分，具有抗炎、抗凝、抗氧化、调节糖脂代谢和抗肿瘤等特性。近年来，姜黄素的抗肿瘤作用逐渐引起关注，成为天然药物抗肿瘤研究的热点之一。姜黄素可引起多种肿瘤细胞的凋亡，而不损伤正常组织来源的原代细胞。本文将主要介绍姜黄素在抑制血管生成与诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤过程中，所调控的相关转录因子以及相关通路的功能与机制。

1 调控转录因子的抗肿瘤机制

在肿瘤发生发展过程中，原癌基因激活与抑癌基因失活发挥着重要的调节作用。已有研究表明，姜黄素通过抑制部分原癌基因的表达，从而抑制细胞增殖，造成细胞周期停滞，其机制与相互作用的转录因子有密切的关系。例如，姜黄素可通过抑制细胞核转录因子-κB（NF-κB）和STAT-3信号通路，在抑制肿瘤发生和发展中发挥关键作用。还可与p53，Notch-1，激活子蛋白-1（AP-1），早期生长反应基因（Egr-1），β-连环蛋白（β-catenin），低氧诱导因子-1（HIF-1），过氧化物酶体增殖物激活受体-γα（PPAR-γα）等相互作用，从而诱导细胞凋亡。在cl-5异种移植肿瘤模型中，姜黄素也被证实可引起表皮生长因子受体（EGFR）、丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）、肝细胞生长因子及其受体（cMet）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）下调。此外，它还可通过上调抑癌基因HLJ1的表达，抑制肺癌细胞的侵袭和转移。

1.1 NF-κB转录因子及相关信号通路

NF-κB几乎存在于各种细胞中。其家族有5个成员: c-Rel、p65（RelA）、RelB、p50/p105（NF-κB1）和p52/p100（NF-κB2）。在转录水平上NF-κB可调控多种基因的表达，从而调控细胞因子、趋化因子、细胞间黏附分子、生长因子、免疫受体等，并参与肿瘤发生、免疫应答、细胞凋亡等多种过程。

在肿瘤细胞中，NF-κB能够被多种刺激因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）、细胞脂多糖（LPS）等激活。体内和体外研究证实，NF-κB不适当的激活和表达会激活各种致癌因子和炎性生长因子，从而导致放化疗治疗诱导的肿瘤细胞凋亡过程被抑制。随后的研究证实，姜黄素能够抑制转录因子NF-κB的活化，选择性阻断IκBα磷酸化和降解，导致NF-κB 活化的废止和下调NF-κB依赖的调节炎症因子环氧化酶-2（COX-2） 的表达。有研究结果表明，姜黄素可呈剂量依赖性的抑制MCF-7细胞增殖，并通过抑制NF-κB的活化下调尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的表达，抑制MCF-7细胞的黏附和侵袭。Mishra等研究者通过检测姜黄素对口腔癌细胞的作用，发现姜黄素可以通过下调细胞转录因子AP-1及NF-κB的水平来降低感染的口腔癌细胞中人乳头状瘤（HPV）的表达。Marquardt等发现姜黄素介导的细胞凋亡与NF-κB受抑制程度直接相关，并且姜黄素处理后肿瘤干细胞标记表达下降，以及肿瘤形成受到抑制，从而导致肿瘤干细胞出现特异性缺失。研究结果还发现用I/II类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Trichostatine A处理姜黄素耐受性细胞会促进此类细胞对姜黄素的敏感性。从而可通过NF-κB和HDAC两条途径的联合抑制来治疗预后不良的肝癌病人。Bortel等通过研究姜黄素与顺铂对小儿恶性肝肿瘤细胞株HC-AFW1 与HepG2的影响，发现细胞内NF-κB与β-catenin均受到抑制，Cyclin D1明显减少。并进一步在小鼠异种移植模型上通过口服姜黄素和顺铂进行治疗，结果显示血清α-甲胎蛋白（AFP）显著减少，肿瘤增殖明显被抑制。

1.2 STAT3转录因子及相关信号通路